摘要

1、目的

迟发性脑缺血(DCI)使20-30%的蛛网膜下腔出血(SAH)患者的临床过程复杂化，并使预后显著恶化。在这篇综述中特别关注了最近发表的文献，我们总结并描述了一种基于DCI潜在机制的多模式诊断方法，并提供了治疗选择方向。

2、最近的发现

症状性血管痉挛是指出现血管痉挛时的临床表现恶化，而DCI则是由多种原因引起的。DCI背后的病理生理学机制包括除了大血管痉挛外，还有从神经炎症到微血栓形成、脑自动调节功能受损、皮质扩散性去极化等其它原因。这些机制可能会对目前的DCI定义受到质疑。我们提出了一种实用的方法，结合临床检查、脑超声检查、神经影像学检查和多模态神经功能监测，以确认有DCI存在的情况下开始治疗干预。除了预防性使用尼莫地平、改善氧输送和降低脑代谢需求的管理原则外，其他具体干预措施包括允许性性高血压、动脉内应用钙通道阻滞剂和对特定患者进行血管成形术。

3、总结

DCI的复杂病理生理学促使人们采用多模态诊断方法来触发有针对性的干预。新的治疗理念仍需在大型试验中得到证明。

4、关键词

迟发性脑缺血；多模态神经功能监测；神经功能恶化；蛛网膜下腔出血；血管痉挛

介绍

非创伤性蛛网膜下腔出血(SAH)的发病率为9例每100，00 0人每年，影响了相对年轻的患者生命中最有生产力的年纪，这意味着提高了社会的经济负担。尽管在重症监护管理方面取得了巨大进步，但幸存者的长期发病率仍然很高，每两个患者中只有一个恢复了自理功能。

SAH患者的双相过程始于早期阶段，这是血液外渗到蛛网膜下腔的直接结果(早期脑损伤EBI，在最初72小时，30%的患者受影响)，随后是第二阶段，20-30%的患者恶化风险高（迟发性脑缺血(DCI)，第二周达到高峰]。由于DCI导致的脑梗死是影响幸存者长期发病率的最重要因素之一。

在这篇综述中，我们旨在概述DCI的病理生理机制，提出DCI和症状性血管痉挛的诊断方法并讨论处理策略。除了既往常见的概念，我们还关注从最近(过去18个月)出版的文献中获得的新证据。

关键点

l SAH后DCI的病理生理机制是多因素的，包括血管痉挛、神经炎症、微血栓形成、脑自动调节受损和皮质扩散性去极化。

l DCI的诊断方法应该通过无意识患者的(非)侵入性多模态神经监测技术来扩展。

l 治疗DCI的既定治疗干预包括预防性尼莫地平、允许性高血压和动脉内应用钙通道拮抗剂。

l 更积极的治疗干预需要一种程序化的方法来获得证据。

l 需要通过多模态神经监测数据来定义DCI以触发干预。

迟发性脑缺血的病理生理学

DCI的传统定义仅限于血管痉挛的病理生理学概念。然而，通过药物手段解决大血管痉挛未能改善结果。目前关于DCI病理生理学机制的扩展观点已经开始于与出血相关的机制(颅内压升高、颅内压升高、通过微循环障碍引起的缺血性脑损伤、神经炎症、兴奋毒性)和其他因素的非常早期阶段(如微血管痉挛和大血管痉挛、皮质扩散性去极化/缺血、微血栓形成、脑自身调节功能受损、静脉流出减少和继发于血管源性或细胞毒性水肿的微血管受压)。

如何诊断迟发性脑缺血和症状性血管痉挛？

一、临床诊断

临床症状恶化的患者通过可靠的神经系统检查来诊断迟发性脑缺血。这在2010年被定义为“出现新的局灶性神经缺陷症状(如偏瘫、失语、失用、偏盲或忽视)或持续1个小时以上的格拉斯哥昏迷评分减少至少2分”。重要的是，必须排除继发性神经恶化的其他原因，这使得DCI成为一个排查性诊断。这些原因包括发热、感染并发症、脑积水、癫痫发作、呼吸衰竭或电解质紊乱。DCI 的统一定义促进了临床和试验之间的可比性。对于无法采取适当神经系统检查的患者，DCI 或相关大血管痉挛的诊断更具有挑战性且定义不明确。将迟发性脑缺血与迟发性脑梗死区分开来很重要，迟发性脑梗死定义为在神经影像学上检测到的不可逆病变。症状性血管痉挛是指在存在血管痉挛的情况下的临床恶化，而 DCI则由多种原因构成。

二、迟发性脑缺血及症状性血管痉挛的神经监测手段

有几种监测技术可以帮助检测 DCI 或相关的血管痉挛（图 1）。对于神经系统检查信息有限、需要镇静的患者来说，它们尤其重要。唤醒试验可能会克服这一限制，但会导致 ICP 升高和脑氧合显着降低，因此不应在 ICP 升高风险高的患者中进行。监测工具受空间或时间分辨率的限制，因此也可能错过这些患者继发性脑损伤的发生。

1、经颅多普勒超声和经颅彩色超声

床旁经颅多普勒超声(TCD)和经颅彩色多普勒超声(TCCS)被广泛用作检测大血管痉挛的筛查方法。它们的优点有具有低成本、易于使用、无创性、可广泛获取、并允许通过重复测量进行动态监控。预测DCI的观察者依赖性和低特异性限制了该方法的准确性。应使用Lindegaard指数＞3(定义为大脑中动脉和同侧远端颈内动脉之间的流速比，MCA/ICA)来区分血管痉挛和充血。重要的是，血流速度会受到血红蛋白水平、体温、血压(在自动调节紊乱的情况下)、pH和PaCO2水平的影响。

使用TCD/TCCS，血管痉挛通常定义为大脑中动脉或大脑前动脉的平均流速大于120cm/s。作为干预的触发因素，通常使用大于200cm/s的阈值或趋势分析中每24小时增加50cm/s。

2、脑血流量

脑血流量 (CBF) 可以使用热扩散流量测量法 (Hemedex BowmanTM Monitor) 或成像方式(CTP、MRP、PET、氙气CT)进行量化。

CTP使用率越来越高，通过降低脑灌注来检测缺血，因此具有在发生不可逆转的脑损伤之前去发现可挽救脑组织的优势。另外，CTP还提供了有关微循环变化的信息。在一项191名患者的前瞻性研究中，在疾病发作后24小时内通过 CTP 检测到的早期脑灌注减少预测了DCI。同样，SAH后早期（<48小时）的低于平均的CBF值与DCI和血管痉挛的后期发展相关。在另一项研究中，根据TCD或临床恶化的评估，在没有血管痉挛证据的镇静状态SAH患者中常规进行CTP，显示18%的DCI有低灌注，特别是在第6天和第10天之间。重要的是，CTP通常可以为传统TCD中添加信息。在这一方面，TCD值与CTP参数无关，并且在SAH 患者血管痉挛缓解后，只有平均通过时间(MTT)改善，而TCD速度无改善。尽管研究取得了一些进展，但辐射暴露增加、对造影剂的过敏反应和有限的时间分辨率限制了CTP的普遍和重复使用。

有趣的是，尽管整体CBF相似，但DCI患者的脑PET评估的脑灌注不足的负担高于无DCI患者。

包括动脉自旋标记灌注在内的磁共振成像可能有助于无创 CBF 测量，尽管这种方法受到灵敏度差、血管伪影和扫描时间长的限制。

一些证据表明，热扩散流量测量能够在床边检测症状性血管痉挛。研究作者发现血管痉挛期间局部CBF水平下降。然而，这些研究要追溯到2003年，此后发表的相关研究有限。

3、脑氧合

除了测量低分级SAH患者的脑灌注压(CPP)和ICP，额外监测脑组织氧分压(PbtO2)可以以高时间分辨率检测脑缺血。最近对10名SAH患者进行的一项研究发现血管痉挛期间 PbtO2显着降低（17.6 vs. 25.8 mmHg），并且PbtO2与血管痉挛程度相关。虽然PbtO2低于 20 mmHg被认为是考虑进行干预的阈值，但PbtO2水平低于10mmHg才被认为是危重的。然而，在监测DCI以区分原发性和继发性脑损伤时，趋势分析可能更重要。由于空间分辨率有限，探头定位的集成对于数据解释至关重要。

理想情况下，临床医生应在PbtO2显著降低之前就发出警报，以启动适当的干预措施并避免不可逆的脑损伤。在这方面，在实施包括PbtO2在内的有创性神经监测后，DCI相关梗死的发生率降低。

在解释PbtO2水平时，重要的是要记住PbtO2反映了氧输送、消耗、组织扩散和提取的净总和，它受许多因素的影响，包括脑自动调节状态、神经血管耦合、CO2反应性、发热、癫痫发作、CPP、PaO2、PaCO2、Hb水平和肺部并发症。尽管在诊断DCI之前应排查异常，但它们可作为潜在的治疗目标。

近红外光谱（NIRS）是一种通过光吸收测量氧合血红蛋白和脱氧血红蛋白状态来监测脑氧合的无创技术。尽管与之前的研究结果相互矛盾，但最近的一项研究表明，DCI患者的局部血氧饱和度显著降低，且在DCI期间绝对血氧水平较低。然而，NIRS受许多混杂因素的影响，包括脑脊液、颅外血液、环境光照和颅骨大小，导致绝对值可变。尽管其价值在围手术期得到支持，但不能推荐NIRS监测作为神经重症监护患者脑氧合的连续测量。

4、脑微透析

随着脑微透析（CMD）的额外使用，可以在床边发现细胞水平的实时代谢改变，甚至可能先于DCI。尽管没有特异性，CMD-谷氨酸和CMD-乳酸水平甚至在DCI发生前几天就增加了，随后CMD-乳酸-丙酮酸比率（LPR）和CMD-甘油水平升高。趋势分析显示，在脑梗死发生之前，LPR显著升高至40以上，CMD-葡萄糖水平降低至0.7 mmol/l以下。为了克服有限的空间分辨率，最近的一项研究使用了双侧CMD，发现双侧监测增加了检测到DCI的机率，因为代谢危象（定义为CMD-LPR>40，葡萄糖浓度<0.7 mmol/l）很少在两个半球同时发生。

5、连续脑电图

续脑电图（cEEG）是检测及预测DCI变化的另一种选择。最常描述的预测DCI的定量EEG结果包括α/δ比率降低和α变异性降低[49]。脑电图的变化可能先于临床恶化数小时。此外，通过使用cEEG，排除可能混淆DCI诊断导致临床恶化的非惊厥性癫痫持续状态是可行的。

6、皮质扩散去极化SD/缺血

SDs是在灰质中以2–5 mm/min的速度自传播的波。SDs由侵入性硬膜下条形电极监测，可以成簇或孤立出现。在脑损伤患者中，SDs与反向神经血管耦合和血管收缩相关，导致灌注不足、脑组织缺氧和代谢紊乱，所有这些都可能导致DCI。支持这一假设的是，大多数SDs（75%）发生在出血后第5天和第7天。另一项前瞻性研究在13/18（72%）SAH患者中发现SDs。在所有这些患者中，7名患者发生DCI的时间都被锁定为SDs。在4名患者的记录区域检测到迟发性脑梗死。

7、瞳孔

评估瞳孔反应性的瞳孔计越来越多地用于脑损伤患者。目的对瞳孔变量（大小、收缩速度、潜伏期和扩张速度）进行标准化，使神经性瞳孔指数（NPi）在0到5之间，其值至少为3视为正常。在一项包括56名SAH患者的研究中，在70%的时间里，NPi的异常降低与DCI发生在临床恶化前8小时以上有关。瞳孔测定法可以补充其他监测设备，NPi的变化可能在TCD速度升高的情况下对早期诊断DCI具有特别重要的意义。

8、脑血管造影

导管血管造影仍然是检测脑血管痉挛的金标准。严重血管痉挛的定义是管腔狭窄超过70%。ACA和MCA最常受SAH后血管痉挛的影响。

基于侵入性和低时间分辨率，该方法仅限于选定的患者和时间间隔。常见的触发因素是清醒患者的临床恶化或TCD/TCCS诊断的严重血管痉挛。脑血管造影和TCD/TCCS之间的一致性很低，血管造影检测到的血管痉挛对DCI的预测价值有限。尽管如此，血管造影为治疗脑血管痉挛提供了特殊干预的可能性，如动脉内钙通道拮抗剂的应用和脑血管成形术。

延迟性脑缺血的定义和启动治疗的诱因

基于对昏迷和镇静患者的临床评估的有限性，需要对 DCI 进行额外定义，以便在发生不可逆脑损伤之前及早识别有风险的患者。超声检查、神经影像学和多模态神经监测的结果可能有助于克服这一差距。我们根据可用的监测工具提出 DCI 的定义和启动治疗的触发因素（详见图 1）。

治疗干预

图 2详细介绍了存在 DCI 时的预防策略、基本干预措施和既定或基于研究的治疗方法。

图2迟发性脑缺血的诊断和管理流程。所有SAH患者均接受了尼莫地平的基础干预和预防性应用。在通过临床评估、超声检查、神经监测和神经影像学手段对DCI进行诊断并排查潜在诊断后，采用了分层治疗方法。第一层为允许性高血压。在持续DCI或难治性症状性血管痉挛的情况下，应评估是否对患者进行脑血管造影和动脉内钙通道拮抗剂的应用。对于未改善的患者，个体化治疗可能是必要的。重要的是，在所有阶段，重新评估患者对治疗的反应或进一步恶化是必须的。

一、预防

到目前为止，还没有具体的管理策略来有效防止DCI。尼莫地平是改善SAH后患者预后的唯一药物干预，建议作为预防性治疗。欧洲有静脉注射和口服制剂，但静脉注射尼莫地平未经FDA批准。尼莫地平是一种二氢吡啶钙通道拮抗剂，通过电压门控钙通道阻断细胞外钙离子的流动。神经保护的机制可能是通过抑制SDs、减少微血栓栓塞、减少血管造影后血管痉挛和增强纤溶活性。为了克服全身副作用，EG-1962为一种尼莫地平微粒制剂，通过脑室外引流单次脑室内应用。在一项随机、双盲研究中（NEWTON-2研究），对其与口服尼莫地平进行了对比试验。当289名SAH患者被列为主要终点（3个月时的良好功能结果百分比，GOSE 6-8）不太可能实现时，在第一次中期分析后该研究停止。重要的是，EG-1962组的血管痉挛和低血压发生率较低。

二、基本干预（适用于所有患者）

所有SAH患者管理的基本干预措施旨在最大限度地减少继发性脑损伤、DCI和改善功能预后。DCI管理的原则包括优化脑血流量、葡萄糖输送和脑氧合。

发热与较高的DCI率相关，DCI支持通过药理学和非药理学方法实现的正常体温。

所有患者均应在谨慎的液体平衡评估和动脉血压监测的指导下维持正常血容量。

在低钠血症[继发于脑盐耗综合征（CSWS）或抗利尿激素分泌不当综合征（SIADH）]和尿崩症或医源性渗透疗法引起的高钠血症的情况下，纠正血钠异常都很重要。

在SAH患者中，通过强化胰岛素治疗严格控制血糖会导致更高的代谢窘迫率、更低的脑葡萄糖水平和较差的预后。目前，建议预防低血糖，并争取更宽松的全身血糖范围（130–180 mg/dl）。

应持续监测血压。使用多模态神经监测可实现昏迷患者的个性化血压管理。当MAP在Monro孔归零时，CPP（作为MAP-ICP计算）应保持至少60 mmHg，且滴定至更高水平取决于自动调节状态、ICP和PbtO2水平。

一般情况下，建议将PaCO2水平保持在35至45 mmHg之间，并可通过多模态神经监测对其进行个别调整，从而实现更个性化的治疗。SAH患者的重症监护管理提倡避免低氧血症（PaO2<60 mmHg）或高氧血症（>150 mmHg）。

三、分层方法（在迟发性脑缺血的情况下）

1、允许性高血压、加强血流动力学监测

对于DCI恶化的患者，最常见的干预措施是允许性高血压以改善脑灌注，尽管没有随机研究证明其有效性。HIMALAIA 研究旨在测试诱导性高血压（滴定至最大 MAP 为 130 mmHg）对DCI患者3个月功能结局的影响，设计为多中心、单盲、随机试验。由于招募缓慢，该研究在纳入 41/240 名患者后终止。结果没有显示两组的结果有任何差异，因此没有提供证据支持或反对诱导性高血压。

低血容量患者可以通过血管加压药或补液来逐步提高血压水平，并有可能增加CBF和改善微循环。使用经肺热稀释系统进行容量管理的目标导向疗法可能会对DCI产生积极影响。最近在德国的一项随机、对照、单中心研究中，108 名分级为严重等级的SAH 患者被分配到目标导向的血流动力学治疗 (GDHT) 或标准临床管理。与标准临床管理治疗的患者 (32%) 相比，GDHT组患者的DCI发生率 (13%) 显著降低。

无意识患者的有创性多模态神经监测可能有助于直接在细胞水平上监测治疗效果。个体化CPP和血压目标可以通过识别/优化自动调节来实现，从而改善结果。通过充当脑血流量的替代参数，PbtO2水平的动态监测可以指导CPP增加和其他干预措施，如滴定PaCO2以达到至少20 mmHg的PbtO2水平。

2、动脉内钙通道拮抗剂的应用

如果允许性高血压对脑血管痉挛导致的神经功能缺损不起作用，则动脉内应用钙通道拮抗剂（尼莫地平、维拉帕米或尼卡地平）可缓解脑血管痉挛。然而，在指南中使用时间和强度并没有固定，其影响可能是短暂的。最近的一项研究通过收集两个机构1057例SAH患者SAH数据库中使用不同的治疗方法的数据比较了血管内治疗（EVT）的效果。有趣的是，与有保守EVT适应症（允许性高血压但神经功能缺损持续存在，TCD速度连续2天增加）相比，积极使用EVT的患者（由TCD速度增加或怀疑神经功能缺损触发）的DCI发生率较低。EVT相关并发症很少见。

3、个性化治疗选择和基于研究的干预

一些中心进行了腔内球囊血管成形术，尽管证据很少。复发性脑血管痉挛很常见，夹层等并发症可能很严重。新技术如使用支架回收器的血管成形术，并能够同时应用动脉内钙通道拮抗剂，可作为特定难治性血管痉挛患者的额外工具。

解决SAH患者的SDs可能是预防或缓解DCI的一个充满希望的目标。病例报告和回顾性研究表明氯胺酮对SDs有剂量依赖性影响。在一项随机对照研究中，西洛他唑减少了SDs的持续时间，并显示出DCI减少的趋势。目前，建议达到正常体温，因为发热与较高的SDs发病率相关。低温可能是另一个候选目标，尤其是并发ICP危象的患者，尽管副作用不可忽略。

必须测试较高的血红蛋白水平是否对DCI有积极影响。目前，TRAIN研究（NCT02968654）评估急性脑损伤患者（包括SAH患者）更加宽松的血红蛋白值为9 g/dl，而非限制性7 g/dl。

结论

基于DCI的复杂病理生理学，我们应致力于多模态诊断方法，包括临床检查、多模态神经监测和先进的成像技术，以识别高危患者和预防脑梗死。更积极的干预需要一种流程化的方法，以获得病例报告和单中心研究之外的证据。

CCUSG学术翻译组

（张红璇 翻译；陈开化 校对）